Au-delà des gènes
Les mécanismes de l'inactivation du chromosome X
Chaque cellule somatique humaine possède 22 paires de chromosomes et une paire de chromosomes sexuels. Ces chromosomes sexuels déterminent le sexe de l'individu, c'est à dire le caractère mâle ou femelle de l'individu. S'il y a la présence d'une paire XY alors l'individu sera un homme, tandis que si l'on se retrouve avec une paire XX alors l'individu sera une femme. Nous savons que le chromosome Y est beaucoup plus petit que le chromosome X, en effet, le chromosome X se compose d'environ 1000 gènes tandis que le chromosome Y seulement 100. Si les deux chromosomes X s'expriment chez les femmes alors une trop grande quantité de protéines va être synthétisée ce qui n'est pas en accord avec la vie. De ce fait une compensation de dose doit être mise en place, c'est l'inactivation de l'un des deux chromosomes X.
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Dans chaque cellule composant notre organisme on retrouve un chromosome X provenant du père et un autre provenant de la mère. Il y a une chance sur deux pour que l'un ou l'autre soit inactivé. C'est à dire qu'il y a 50% de chance pour que le chromosome X inactivé dans une cellule soit le paternel ou la maternel. Ensuite, l'inactivation sera conservée au cours des divisions cellulaires. Ceci est représenté dans l'image artificielle suivante ; on peut visualiser que chaque cellule de notre corps exprime soit le chromosome X provenant du père (zone verte) ou de la mère (zone rose). On appelle ce phénomène une mosaïque.
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L'inactivation du chromosome X n'est pas instantanée, c'est un processus qui est mis en place suite à de nombreuses étapes et mécanismes que nous allons expliciter.
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L'étape du comptage :
Avant l'inactivation, les cellules doivent mettre en place des moyens pour déterminer le nombre de chromosomes X présents dans chaque cellule. L'une des techniques utilisées est celle utilisant le gène Rnf12 présent à l’extérieur du XIC ( centre d'inactivation du chromosome X ) sur le chromosome X. Ce gène code pour des protéines également appelées Rnf12.
Dans une cellule avec deux chromosomes X actifs, alors il va y avoir la présence de deux fois plus de protéines Rnf12 que chez une cellule ne possédant qu'un chromosome X. C'est lorsqu'il y a une trop grande quantité anormale de ces molécules que l'inactivation se met en route.
C'est l'un des mécanismes expliquant le démarrage de l'inactivation, mais ce n'est pas le seul. D'autres phénomènes se produisent mais ne sont pas encore connus précisément de la communauté scientifique.
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L'étape du choix :
Il a été découvert que les deux chromosomes X s'associaient au niveau du centre d'inactivation du chromosome X (XIC). Cette intéraction déclenchait alors les facteurs d'inactivation d'un des deux chromosomes.
De nombreuses hypothèses existent à propos de ce choix. L'une d'entre elles suppose qu'il existe un facteur de blocage qui se lie au chromosome X et empêche son inactivation. Ce facteur de blocage existerait en quantité limité dans notre organisme ne pouvant protégé qu'un seul chromosome X contre l'inactivation. De ce fait, qu'importe le nombre de chromosome, un seul resterait actif.
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L'étape de l'initiation et de la diffusion :
De nombreuses théories tentent d'expliquer l'inactivation du chromosome X. En définitif ce serait une succession d'un grand nombre de facteur qui expliquerait cette mise sous silence.
Cette étape consiste à activer le gène XIST représenté en bleu qui est le marqueur de l'inactivation d'un des deux chromosome X.
En vert et jaune sont représentés les gènes favorisant l'expression de XIST c'est à dire favorisant l'inactivation du chromosome. Tandis qu'en rouge, se sont les gènes réprimant XIST et donc qui permettent l'expression du chromosome X. D'autres facteurs que l'on appelle facteurs de pluripotences jouent un rôle, ils vont réguler l'expression des gènes ayant une influence sur XIST. On retrouve des facteurs de pluripotences sur le gène XIST, ainsi que sur le gène Rnf12, ceci va réprimer l'expression de XIST. On les retrouve également sur les gènes TSIX, ici cela va favoriser son expression et donc lutter contre celle de XIST également.
A la suite du choix de quel chromosome sera inactivé, l'ARN non codant provenant du gène XIST va recouvrir totalement le chromosome. Ensuite des facteurs Satb1 et Satb2 qui servent à réorganiser les chromosomes dans le noyau, vont aider au déplacement du chromosome X vers un compartiment du noyau où l'ARN polymérase est absent, il a été exclu, c'est à dire où il n'y aura pas de transcription possible.
Ensuite, des marques épigénétiques doivent également venir renforcer ce complexe pour le compacter encore plus et assurer l'absence de transcription.
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L'étape de l'établissement de l'inactivation :
Juste après l'expression de XIST et la mise en place du chromosome dans le compartiment silencieux, vient la disposition de marques épigénétiques sur le chromosome.
Tout d'abord on retrouve des marques sur les queues des histones, principalement des méthylations et déacétylations qui vont permettre de condenser le chromosome pour former de l'hétérochromatine.
On peut citer certaines modifications, comme H3ac, H4ac, H3K4me.
Des protéines PRC1 et PRC2 que l'on appelle "polycomb repressive complex" sont recrutées par XIST et catalysent la mise en place de certaines marques épigénétique comme H3K27me3 et H2AK119UB.
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L'étape du maintient de l'inactivation du chromosome X :
Pour que l'inactivation soit irréversible, certains facteurs doivent obligatoirement être présents.
-L'histone H2A est substitué par l'histone macro H2A qui empêche tous les remodelages.
-Dnmt1, ADN méthyltransférase de maintient qui va venir maintenir la méthylation de l'ADN après la division cellulaire.
Le processus d'inactivation est à présent irréversible. Si par la suite on enlève ces éléments alors il peut y avoir une réactivation partielle de l'activité du chromosome.
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Un récapitulatif :
Chez l'humain, à partir des cellules souches embryonnaires.
